外泌体的发现

细胞将来源于核内体和质膜的各种膜囊泡释放到细胞外环境中，这些细胞外囊泡（EVs）充当了细胞膜与胞质蛋白、脂质和RNA之间的媒介物。在过去的十几年中，由于拥有转移蛋白质、脂质和核酸的能力，EVs被公认为是原核生物和真核生物中细胞间通讯的有效载体。

EVs能影响受体细胞和亲本细胞的各种生理和病理功能，直径从30nm到9um，可大致分为四大类：?

a

通过细胞质膜出芽和裂变产生的微囊泡，-0nm；

b

在核内体网内形成并在多囊泡体与质膜融合后释放的外泌体，30-nm；

c

在细胞凋亡时释放的凋亡小体，50nm-2μm；

d

由肿瘤释放产生的肿瘤小泡，1-10μm。

EVs最早于年被报道为血浆中促凝血的血小板衍生颗粒，年被称为“血小板尘埃”，年超微结构研究表明未成熟红细胞分化过程中多囊泡体与细胞膜融合时也能释放囊泡，这也是有文献记录的对外泌体的首次报导，当时一度认为外泌体是细胞排泄废物的一种方式。直到年，研究发现外泌体中包含RNA和microRNA能作为细胞间通讯的介质，随即开启了外泌体研究的新纪元。

EVs的分离方法对于蛋白质组学特质的研究有极大的影响，目前可以通过超速离心、过滤、排阻色谱法、聚合物诱导沉淀、免疫亲和捕获、流式细胞分选等方法大致分离不同的细胞外囊泡亚群，但是这些方法都不能完全纯化到特定的亚群，分离到的通常是富集了某一个亚群同时带有其他细胞外囊泡亚群的混合群体，为了阐述方便此文暂时统称为外泌体。

外泌体几乎可由所有细胞分泌，存在于多种体液中。不同细胞来源的外泌体中所含有的生物分子也具有细胞种属特异性，例如Her2/Neu特异存在于卵巢癌患者的腹水外泌体表面。外泌体数据库ExoCarta研究了来自种不同细胞类型外泌体中的种蛋白、种mRNA、种miRNA和种脂质。所有外泌体都带有表面分子，可靶向受体细胞。一旦附着在靶细胞上，便可以通过受体-配体相互作用诱导信号传导，也可以通过内吞作用和/或吞噬作用被内化，甚至与靶细胞的膜融合（与质膜的直接融合可能仅限于酸性pH条件）将其内含物传递到细胞质中。外泌体与靶细胞的识别具有特异性，如血小板来源的外泌体能识别内皮细胞和巨噬细胞，不能识别中性粒细胞。

外泌体的结构

外泌体具有由甘油二酸酯、磷脂、甘油磷脂、聚甘油磷脂和高含量的胆固醇和鞘脂组成的脂双层膜，与质膜相比，外泌体膜更具有刚性，使其在外环境中表现出稳定性。其中的一些脂质还具有结构外功能，包括在生物发生过程中的运输、识别和内化。除结构和运输成分外，外泌体还含有生物活性脂质，包括前列腺素、脂肪酸和可产生这些脂质的活性酶，可与靶细胞中的外周G蛋白偶联受体和核受体相互作用。

图1.多能干细胞的外泌体。从多能干细胞，包括胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPS）来源的外泌体可调节细胞信号传导途径、递送表观遗传因子、促进细胞存活、增殖和血管生成，从而提高了内源性应对损伤的组织修复。

干细胞治疗为再生受损的心脏提供了巨大的希望，但已受其有效性、尚不清楚的机制、缺血环境中移植细胞的生存问题等诸多因素的阻碍。移植的干细胞存活率和整合率低，且难以向心血管细胞谱系分化，从而限制了其改善心功能的作用。各种提高干细胞疗法效果、克服细胞治疗各类问题的替代方法，已经取得了不同程度的成功。无细胞组分，如富含来源于分泌细胞的蛋白质、mRNAs、miRNAs的外泌体，是一种治疗心血管疾病的潜在方法。最近几年，不同种类的干细胞的外泌体已经被有效地用于改善病理心脏的心功能。来自天普大学医学院的RajKishore和MohsinKhan两位教授在近期的CirRes杂志发表综述文章总结了干细胞外泌体目前的研究工作，包括利用外泌体开发心血管潜在可行治疗方法的优势和限制。

图2.干细胞来源的外泌体用于心脏修复。不同类型的干细胞，包括胚胎干细胞（ESC）、诱导多能干细胞（iPSCs）、间充质干细胞（MSCs）、心脏干细胞（CSCs）和内皮祖细胞（EPCs）等来源的外泌体携带和传送mRNAs、miRNAs和蛋白质到受损的心脏组织从而增强内源性心肌干细胞的激活/增殖、心肌细胞增殖、血管新生和心脏炎症反应的调控。

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