伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎
年，中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合发布了《慢性乙型肝炎防治指南(年版)》，指南首次对肾损害慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗进行了推荐。为了更细化地指导临床实践，中华医学会肝病学分会迅速启动《伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗专家共识》（以下简称“共识”）的制订，历经8个月，在全国各地众多专家的共同探讨下，于年7月在《实用肝脏病杂志》上正式发表。
共识除对HBV感染者中肾损伤流行情况、慢性乙型肝炎患者治疗前肾功能评估以及肾损伤高危风险因素、治疗中肾功能的监测进行介绍外，主要针对7大类患者给出了不同的治疗方案及指导用药，包括初治慢性乙型肝炎患者、经治患者、乙型肝炎肝硬化患者、肝/肾移植患者、肝细胞肝癌患者、乙型肝炎相关性肾炎患者、乙型肝炎合并其他肾脏疾病患者。
参与共识制定的三位专家--万谟彬教授（医院感染病科）、袁伟杰教授（上海交通大学医医院肾内科）、范建高教授（上海交通大医院消化内科）通过解答相关问题对共识中的要点进行了解析。
万谟彬：“伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎在临床上是非常常见的。制定这一共识主要是为临床医生提供帮助。”
袁伟杰：“HBV感染中有两大方面的机制可能导致肾脏损伤，我们应该积极评判HBV感染者的肾脏损伤风险，并应该选择恰当的指标来早期正确诊断肾脏损伤。”
范建高：“共识制定的首要前提条件是现在已有足够多的临床研究的循证依据。”
问题一：HBV感染的肾损伤机制是什么？
袁伟杰：HBV感染导致肾脏损伤的机制包括两个方面，一个是HBV感染机制，另一个是治疗HBV感染过程中药物导致的肾脏损伤机制。肾脏病学领域对HBV感染导致的肾损伤机制已有较深入的研究，认为一方面为HBV直接感染所致，另一方面为HBV的抗原抗体复合物沉积在肾脏组织所导致的损伤，此外HBV感染致机体细胞因子的改变也会加重肾脏损伤。近几年，除了上述HBV感染导致肾损伤机制外，临床对抗病毒治疗过程中药物导致的肾脏损伤机制也越来越重视。这是因为随着抗病毒药物应用时间的延长，选择不恰当的药物可能会加重肾脏损伤。HBV感染者作为肾损伤的高危人群，首先应避免应用对肾脏损伤有潜在危险的药物，例如抗HBV药物中的阿德福韦酯（ADV）和替诺福韦酯（TDF）以及抗生素类药物中的链霉素、甲氧西林、氨苄西林、氟康唑、万古霉素等。
万谟彬：目前，在我国上市的核苷（酸）类似物有五种，包括拉米夫定（LAM）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、ADV、TDF。ADV、TDF、LAM长期应用都已被证明会降低肾小球滤过功能；同时ADV和TDF还会破坏肾小管重吸收功能，从而使得血磷、血钙丢失，导致骨密度下降，引发“范可尼综合征”。ETV和LdT无肾脏损害风险，而且LdT还被证明可以提高肾小球滤过功能。
问题二：肾功能评估指标包括哪些？
袁伟杰：评估肾脏损伤的指标分为三大类：①肾小球功能的评判指标：肾小球滤过率（GFR）、尿蛋白/肌酐比值、24h尿蛋白定量等]；②肾小管功能的评判指标：尿比重、尿渗透压、尿电解质（磷、钙、钾等）、尿中小分子蛋白（微球蛋白、视黄醇结合蛋白等）、尿酶[N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）等]及尿糖定性检查；③肾脏内分泌功能的评判指标。只有对这三类指标做综合性评估，才能全面评判患者的肾脏损伤状态。
GFR是在肾脏病专业医生领域内广泛应用的肾损伤评估指标。肾脏病专业医生几乎会对%的患者进行GFR的评估。GFR的评估有很多公式，其中适合中国人的是CKD-EPI公式，这一公式用于评估GFR简单易行、结果可信，适合临床应用。
CKD-EPI公式：eGFR=×选小值（血清肌酐SCr/k,1）a×选大值（SCr/k,1）-1.×0.年龄×1.（若是女性）×1.（若是黑色人种）。k在女性为0.7，在男性为0.9，a值在女性为-0.，男性为-0.；选小值代表选择SCr/k或1中的最小值，选大值代表选择SCr/k或1中的最大值。
问题三：如何平衡肾脏损伤和长期应用的耐药问题？
万谟彬：多项临床试验和临床实践研究均已证明，LdT可以提升GFR。因此有肾脏疾病风险的患者尤其是有肾小球滤过功能下降风险的患者，应该首选LdT治疗。LdT的应用要做到优选患者及方案的优化。优选患者是指需选择病毒载量不很高的患者，通常年龄较大的患者其病毒载量水平也不很高，而且年龄较大也是肾脏损伤的风险因素，随着年龄增长GFR下降；或者患者病毒载量水平不高并有乙型肝炎相关肾炎，都应该首选LdT治疗。如果患者的病毒载量水平非常高，即使合并有肾脏损害，也需要考虑LdT是否能够很好地控制病毒复制，如果无法完全控制病毒复制，长期使用有耐药风险。LdT耐药后，需要加用ADV或者TDF治疗，这样也就增加了肾脏损伤的风险。对于有肾病综合征而且处于免疫耐受期的慢性乙型肝炎患者，如果其病毒载量水平很高，临床需要考虑首选ETV治疗。
范建高：我们可以依据“路线图”分为两步来做出治疗决策。第一步：从肾脏损害预防和治疗及获益角度出发，我们可以选择应用LdT；第二步：从预防长期用药中耐药的发生出发，在LdT应用3～6个月内可以进行疗效评估，并依据疗效做出继续LdT治疗或者换用ETV治疗。需要特别注意的是，临床不应该为了强调高效低耐药，而将TDF用于有慢性肾脏疾病的患者。已经使用TDF治疗患者如果出现GFR的下降、血磷和血钙的改变，必须第一时间改变用药方案。
问题四：年龄（＞40岁）是肾损伤唯一不可控制的高危因素，临床应该如何应对？
万谟彬：随着年龄增长，肾脏功能会逐渐下降。很多研究证明，超过一定年龄，例如＞40岁，每隔一定时间，GFR都有一定程度的下降，主要原因为有肾小球的肾单位减少，这种功能损伤是不可逆转的。核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎需要长期甚至终身用药，长期治疗中，随年龄增长肾脏功能下降，因此在选择用药时除考虑抗病毒疗效外，还需要考虑对不良反应的承受能力，年龄较大的患者存在潜在肾脏损伤风险。临床选择的药物既有疗效保证又能够使GFR不下降或者有改善作用。目前，既能有效控制病毒复制又有提升GFR作用的唯一的核苷（酸）类似物就是LdT。对于年龄较大的患者，通常其病毒载量水平不很高且有肾脏损伤风险，LdT是合适的药物选择。
另外，肝硬化和肝癌患者的年龄相对较大，常会合并糖尿病，因此有较大的潜在肾脏损伤风险。同时绝大多数肝硬化和肝癌患者的病毒载量不高，临床抗病毒治疗时首先要考虑LdT是否为最合适的药物。如果已经有肾脏损伤，应该首选LdT，而有肾脏疾病风险但是尚无肾脏疾病的患者也可以选用其他药物。
问题五：已经使用有肾脏损伤的药物，是否应该改变治疗方案？
万谟彬：经治患者在治疗中，都需要监测肾脏功能，尤其是ADV和TDF的治疗中，监测的频率要更高一些，每三个月检测一次。肾脏功能的监测指标包括对肾小球滤过功能的监测，例如GFR、肌酐，同时也包括对肾小管功能的监测，例如血磷、血钙水平。一旦发现GFR或血磷、血钙水平的下降，临床医生就需要调整治疗方案。
LAM长期治疗病毒抑制良好的患者，如果出现肾脏功能下降，我们可以换用LdT或ETV。
ADV治疗引发GFR下降或者血磷、血钙下降的患者，如果既往无LAM耐药史，可以直接换用LdT或ETV。ADV的抗病毒作用较弱，既然应用能够控制病毒复制，说明患者治疗之初的病毒水平不高，那么换用LdT也必定能很好地控制病毒。同时，LdT可以明显改善eGFR。
TDF治疗引发GFR下降的患者，换用药物时需要谨慎，因为TDF的抗病毒作用强，患者治疗之前病毒载量可能很高，换用其他药物的抗病毒作用较TDF弱，可能无法很好地控制病毒复制。因此，TDF治疗中发现肾脏损伤的患者，可以直接换用ETV，另外也可以改为加用LdT。研究证明，加用LdT可以改善TDF治疗导致的GFR下降，因此既可以很好地控制病毒复制，又可以避免肾脏损伤风险，患者由此可以保持长期用药，保持疾病的稳定。
目前，几种核苷（酸）类似物已经基本实现了对HBV的短期控制，临床治疗需要在病毒长期抑制的基础上进一步提高患者的生存率。HBV感染者的肾脏损伤发生率高，是影响生存率的重要风险因素，如能早期诊断并给予恰当的早期干预，可以避免或加重肾脏损伤的发生，并可能改善已经发生的肾脏损伤，从而提高患者的生存率。该共识的发表将为规范临床上合并肾脏损伤及高危因素的慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗提供帮助。（来源：《国际肝病》编辑部）
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